Este nuevo fármaco de Oncología de Precisión ha recibido aprobación para el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos con tumores sólidos que presentan una fusión del gen NTRK (receptor de tirosina quinasa neurotrófico), con una enfermedad localmente avanzada o metastásica.

Vitrakvi, exclusivamente diseñado para tratar el cáncer de fusión TRK, es el primer tratamiento con indicación tumor agnóstica aprobado en Europa.

La aprobación de la Comisión Europea se basa en datos agrupados que muestran que larotrectinib proporciona una respuesta elevada y duradera en adultos y niños con tumores de fusión TRK, incluidos tumores del sistema nervioso central y metástasis cerebrales.

En los estudios, larotrectinib demostró una tasa de respuesta global del 72%, incluyendo un 16% de remisiones completas, con un 75% de los pacientes aún en tratamiento después de un año.

Larotrectinib mostró un perfil de seguridad favorable, siendo la mayoría de los efectos adversos de grado 1 o 2 y con solo un 3% de los pacientes que tuvieron que suspender el tratamiento debido a efectos adversos surgidos durante el mismo.

Bayer ha anunciado que la Comisión Europea ha autorizado la comercialización en la Unión Europea del tratamiento oncológico basado en medicina de precisión larotrectinib.

El fármaco está indicado para el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos con tumores sólidos que presentan una fusión del gen del receptor de tirosina quinasa neurotrófico (Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase, NTRK), localmente avanzado, metastático o cuya resección quirúrgica probablemente genere una elevada morbilidad, y con ausencia de opciones terapéuticas satisfactorias. Larotrectinib, primero en su clase como inhibidor TRK oral específicamente desarrollado para el tratamiento de tumores de fusión de genes NTRK es el primer tratamiento en la UE que recibe una indicación tumor agnóstica. Vitrakvi ha demostrado una respuesta elevada y duradera en adultos y niños con cáncer con fusión TRK, incluidos tumores del sistema nervioso central (SNC). El tratamiento ya está aprobado en Estados Unidos, Brasil y Canadá.

“Larotrectinib constituye un hito en el nuevo paradigma de la oncología de precisión al introducir el concepto innovador del tratamiento agnóstico o lo que es lo mismo, el tratamiento basado exclusivamente en una alteración molecular independientemente del tipo y localización del tumor. Con este fármaco el tratamiento ya no se basa en parámetros clásicos sino es estrictamente dirigido por el perfil genético. La consecuencia es un tratamiento con una extraordinaria y rápida eficacia, con unos índices de respuesta muy altos y un beneficio de larga duración con una extraordinaria tolerancia” comenta Jesús García-Foncillas, Profesor de la Facultad de Medicina de la Universidad Autónoma de Madrid, Jefe de Servicio de Oncología Médica, y Director de la División de Oncología Traslacional del Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz.

“Los tumores con fusiones en los genes NTRK son poco frecuentes en la población general, pero hay varios tumores característicos de la edad pediátrica que presentan con elevada frecuencia estas fusiones. Tal es el caso de algunos sarcomas como el fibrosarcoma infantil que presenta esta alteración en el 85% de los casos, de otros sarcomas de tejidos blandos y de algunos tumores cerebrales malignos característicos de niños pequeños” señala la Dra. Soledad Gallego, Jefa del Servicio de Oncología y Hematología Pediátrica del Hospital Vall d’Hebrón. “En un número significativo de estos tumores, larotrectinib permite, bien evitar cirugías agresivas y mutilantes, o incluso conseguir regresiones tumorales significativas y prolongadas en tumores considerados incurables como tumores cerebrales malignos o sarcomas metastásicos”.

“Con esta primera aprobación tumor agnóstica en la UE, los médicos en Europa ahora disponen de la opción de sustituir los enfoques de tratamiento tradicionales por un tratamiento oncológico de precisión diseñado para tratar tumores que tienen una fusión en el gen NTRK - un cáncer poco frecuente que afecta tanto a niños como a adultos y tiene una incidencia variable en diversos tipos de tumores”, indica Guido Senatore, Director Médico de Bayer España. “Con larotectrinib hemos visto respuestas elevadas y continuadas con un perfil de seguridad manejable en pacientes que tienen cáncer con fusión TRK, independientemente de la edad del paciente o de la localización del tumor en el cuerpo”.

La aprobación de la EMA para larotectrinib se basa en datos agrupados de ensayos clínicos de 102 pacientes (de los cuales 93 pacientes provienen de un primer análisis de población a los que se le han sumado 9 pacientes con tumores que afectan al Sistema Nervioso Central (SNC)) dentro del ensayo clínico Fase I en adultos, el ensayo Fase II en adultos NAVIGATE y el ensayo Fase I/II pediátrico SCOUT, demostrando una alta, duradera y rápida respuesta a larotrectinib. Los resultados del análisis primario de grupos demuestran una tasa de respuesta global (Overall Response Rate / ORR en sus siglas en inglés) de un 72% (95% CI: 62, 81%), incluyendo una tasa del 16% de respuestas completas (CR) y 55% de respuestas parciales (PR). En un análisis adicional en el que se incluían pacientes con afectación primaria del SNC, la ORR media era de un 67% (95% CI: 57, 76%), incluyendo un 15% de CR y 51% de PR. En el análisis primario de los datos agrupados, la duración media de respuesta no se había alcanzado en el momento del análisis, con un rango de respuesta de 1,6+ a 38,7+ meses y el 75% de los pacientes   presentando una respuesta durante más de 12 meses. El 88% [95% CI: 81,95] de los pacientes tratados seguían vivos un año después del inicio del tratamiento. La mediana de la Supervivencia Libre de Progresión (SLP) de la enfermedad no se había alcanzado en el momento del análisis. La seguridad de larotrectinib ha sido evaluada en 125 pacientes con fusión del gen NTRK. La mayoría de los efectos adversos fueron de grado 1 y 2, y solamente el 3% de los pacientes tuvieron que interrumpir la terapia debido a los efectos adversos asociados al tratamiento. La reducción de dosis en la muestra analizada (N=125) se reportó en 19 (15%) pacientes entre los que se incluyen los 10 (8%) asociados a efectos adversos. La mayoría de los efectos adversos asociados a la reducción de dosis se dieron en los tres primeros meses del tratamiento.

“La experiencia acumulada en el estudio SCOUT sobre el uso prolongado de larotrectinib en niños nos ha permitido conocer su perfil de eficacia y seguridad. Así, hemos podido constatar que el fármaco es bien tolerado incluso en niños muy pequeños ya que se han incluido en el estudio lactantes a partir del mes de vida. En todos los pacientes incluidos en el estudio los efectos secundarios observados han sido leves y transitorios con periodos de tratamiento continuado de hasta 18 meses” explica la Dra. Gallego.

Los tumores de fusión TRK son raros en términos generales, pues afectan a algunos miles de personas en Europa anualmente. Afectan tanto a niños como adultos y con una amplia variabilidad de frecuencias en diferentes tipos de tumores. En ensayos clínicos, se ha investigado en 29 histiologías diferentes de tumores sólidos incluyendo de pulmón, tiroides, melanoma, tumores del estroma gastrointestinal (GIST), colon, sarcoma de tejidos blandos, glándulas salivales, y fibrosarcoma infantil. Larotrectinib es un tratamiento oral, altamente selectivo en la inhibición de TRK, que actúa sobre las proteínas de fusión TRK que alimentan, expanden o hacen crecer el tumor independientemente de su localización. Larotrectinib ha demostrado eficacia en tumores primarios del SNC, así como en pacientes con metástasis cerebrales, independientemente de la edad o de la histología del tumor evaluado.

“En este nuevo escenario de la oncología de precisión el estudio de alteraciones específicas que marquen un punto de inflexión en el beneficio terapéutico de un paciente señala al ejemplo paradigmático de larotrectinib, donde a partir del análisis genético podemos detectar una traslocación específica que puede estar presente en frecuencias muy distintas en múltiples tumores aportando, en caso de identificarse, un beneficio diferencial y duradero con un perfil de excelente tolerancia” señala García-Foncillas.

“Esta autorización del primer tratamiento en Europa con indicación tumor agnóstica, marca un importante paso hacia delante en oncología de precisión, como medicamento único en su categoría, aplicada a niños y adultos con tumores de fusión TRK en Europa” añade Senatore. “Larotrectinib ha sido específicamente desarrollado para aquellos pacientes con tumores, con un alto potencial de ver mejorado de forma significativa el resultado de su tratamiento independientemente del tipo de tumor o edad. A medida que los investigadores amplían su conocimiento de la genómica del cáncer, resulta más importante asegurar un mayor acceso a los test genéticos que permitan identificar a los pacientes que podrían verse beneficiados de este nuevo medicamento, y tratarlos, lo que nos orienta a una medicina personalizada o de precisión”.

Solo las pruebas específicas permiten identificar las fusiones del gen NTRK o las proteínas de fusión TRK. Entre estas pruebas se incluyen la secuenciación de nueva generación (next generation sequencing, NGS), la hibridación con fluorescencia in situ (flourescense in situ hybridization, FISH), la reacción en cadena de la polimerasa de transcripción inversa (reverse transcription polymerase chain reaction, RT-PCR) y la inmunohistoquímica (immunohistochemistry, IHC). La IHC es una herramienta útil de detección. Sin embargo, la IHC detecta tanto la expresión de la proteína TRK de tipo natural como la proteína de fusión TRK; por lo tanto, los resultados positivos deben confirmarse mediante pruebas más específicas, como la secuenciación de nueva generación. Los pacientes elegibles para el tratamiento con Vitrakvi deben seleccionarse en función de la presencia de una fusión del gen NTRK en su tumor.