El estrés Oxidativo en el Glaucoma: una carrera a contrarreloj

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Abril 2021
El estrés Oxidativo en el Glaucoma: una carrera a contrarreloj
Por
Jaume Borrás. Director Médico. Brudylab.

Entre todas las enfermedades degenerativas crónicas oculares, en la que más se justifica la protección antioxidante de los pacientes afectos, es en el Glaucoma. El presente artículo expone los mecanismos de actuación beneficiosos del triglicérido de ácido docosahexaenoico (TG-DHA) en esta enfermedad de las células ganglionares de la retina, y presenta los resultados de nuestra investigación clínica con la suplementación dietética del TG-DHA. El objetivo es frenar la pérdida progresiva del campo visual, que conduce a la ceguera.

El Glaucoma, tanto el primario, como el secundario de tipo pseudoexfoliativo (PEX), se asocian a un defecto metabólico, posiblemente con origen genético, relacionado con un intenso y sostenido estrés oxidativo, derivado de una producción insuficiente de glutatión (GSH) en las células. Comparando controles sanos, con grupos de pacientes afectos de glaucoma, estos últimos presentan unos niveles de GSH plasmáticos  y en humor acuoso significativamente más bajos, así como niveles de peroxidación lipídica en sangre  y en humor acuoso, también más elevados que en los grupos control de no enfermos ; es decir, que los pacientes con glaucoma se encuentran en un nivel de vulnerabilidad oxidativa a nivel orgánico mucho más elevada que la población normal, que además se potencia por que la producción de GSH mengua con la edad.  El GSH es la proteína antioxidante de producción endógena, a nivel intracitoplasmático, más importante de las células de mamífero. Es el responsable de neutralizar los radicales libres oxigenados (ROX), que se producen durante la respiración celular mitocondrial, en la cadena de transporte electrónico. Realmente el GSH es el que nos permite a los mamíferos respirar el oxígeno atmosférico y no sucumbir por ello; los grupos sulfidrilo de la cisteína, uno de los tres aminoácidos que lo componen, son dadores de electrones y los responsables de neutralizar los ROX para evitar que se acumulen y dañen el ADN y las organelas celulares (anión superóxido, peróxido de hidrógeno, radical hidroxilo, el radical peroxinitrito…) llegando a provocar la muerte celular. El GSH difunde fuera de las células y se disuelve en todos los fluidos orgánicos para bañar todos los tejidos del organismo y protegerlos de la oxidación.

Un déficit en los niveles circulantes de GSH, supone exponer todo el organismo a un estrés oxidativo sostenido, y a un riesgo cardiovascular exagerado. Ello es debido a que la oxidación afecta a los vasos sanguíneos y a las células endoteliales que los tapizan, que envejecen aceleradamente, favoreciendo la rigidez de las paredes arteriales por arteriosclerosis; ello hace que se eleve la tensión arterial debido a que se eleva la resistencia al flujo de sangre. El resultado es un mayor riesgo de infarto miocárdico, así como de ictus cerebral en ese colectivo. Pero, es que la oxidación también afecta a las células endoteliales que tapizan la malla trabecular , que son las vías de drenaje del humor acuoso en el ojo, que también aceleran su envejecimiento  (por esclerosis trabecular) y dificultan el flujo de salida del humor acuoso; el resultado es un incremento de la presión Intraocular (PIO).

Al mismo tiempo, el estrés oxidativo también lesiona las células ganglionares de la retina, responsables de transmitir el mensaje visual hacia el cerebro, cosa que se cree ocurrir por excitotoxicidad ; primero se produce la lesión de los axones, que van degenerando de manera progresiva, provocando una ampliación de la excavación a nivel de la papila óptica, es decir dejando más espacio vacío en la cabeza del nervio óptico, y después se produce la apoptosis del soma celular, responsable de las perdidas progresivas del campo visual y de la ampliación progresiva del escotoma (área de retina ciega) glaucomatoso.

¿Como actúa el TG-DHA en el glaucoma, según nuestra experiencia?
El efecto antioxidante del TG-DHA en el glaucoma
La suplementación con Triglicérido de DHA (TG-DHA) en el glaucoma provoca la incorporación del DHA en todas las membranas celulares del organismo, incluidas las células endoteliales de los vasos y del trabéculo, así como en las células ganglionares de la retina. Brudy descubrió que la presencia de mayor cantidad de DHA en las membranas celulares tras un período de suplementación, induce la síntesis de una mayor cantidad de GSH a nivel intracitoplasmático . Esto ocurre con la finalidad de proteger los 6 dobles enlaces aportados por cada una de las moléculas de DHA, para evitar la oxidación de la membrana celular; en ello se basa nuestra patente del TG-DHA. Es por este motivo que, tras un período de tiempo de pocas semanas de haber iniciado la suplementación en pacientes con glaucoma pseudoexfoliativo se aprecia, la elevación significativa de la Capacidad Antioxidante Total plasmática, así como una reducción significativa de la peroxidación lipídica también a nivel plasmático, y no así en los pacientes control no suplementados.


Figura 1: Elevación significativa de la Capacidad Antioxidante Total (TAC) y descenso significativo de la Peroxidación lipídica (MDA) a nivel plasmático en el grupo de pacientes con suplementación activa con 1g/día de TG-DHA (BrudyPIO 3 cápsulas/día) durante 6 meses; No hay cambios en el grupo control de no suplementados; N= 47 pacientes afectos de glaucoma PEX22 suplementados y no al 50%.

El hecho de conseguir una mayor protección antioxidante a nivel sistémico se opone a la progresión del proceso de esclerosis y envejecimiento, tanto en los vasos sanguíneos, como en el trabéculo. La mayor presencia de DHA en las membranas de las células ganglionares favorecería el efecto neuroprotector frente al estrés oxidativo.   Por tanto, el estrés oxidativo parece representar un factor de riesgo modificable en el tratamiento de los pacientes con glaucoma primario y PEX.

El TG-DHA y su efecto reductor de la PIO en el glaucoma
La mayor presencia de DHA y de sus 6 dobles enlaces en las membranas de las células endoteliales que tapizan los vasos sanguíneos, modifica sus propiedades físicas, y las hace más fluidas y flexibles. Ello provoca una reducción en la resistencia al flujo de la sangre a través de las arterias, que facilita la bajada de la tensión arterial. Este mismo fenómeno lo hemos visto a nivel experimental en ratas cirróticas suplementadas con TG-DHA, que manifiestan una reducción significativa de la presión portal en comparación con las ratas del grupo placebo, de nuevo por reducción de la resistencia al paso del flujo de sangre a través del sistema venoso portal. Y por tercera vez, el mismo fenómeno ocurre en las membranas de las células endoteliales trabeculares, que reducen la resistencia al flujo de salida del humor acuoso, provocando una bajada significativa de la PIO. Esto se ha visto ocurrir a nivel experimental y nosotros lo hemos visto a nivel clínico en el estudios abierto y no controlado de suplementación con TG-DHA en pacientes afectos de glaucoma primario con seguimiento a 3 meses, y también en el estudio controlado de pacientes afectos de glaucoma pseudoexfoliativo, con seguimiento a 6 meses, en ambos casos los pacientes tenían la PIO controlada con los antiglaucomatosos tópicos antes de empezar.


Figura 2. Reducción significativa en los niveles de la PIO de ambos ojos en el grupo de suplementación activa con 1g/día de TG-DHA (BrudyPIO 3 cápsulas/día) durante 6 meses; No hay cambios significativos en el grupo control de no suplementados; N= 47 pacientes afectos de glaucoma PEX22 suplementados y no al 50%.

En ambos casos los pacientes suplementados con TG-DHA consiguieron una reducción significativa adicional de la PIO en ambos ojos, pero no así en los pacientes control no suplementados. Es decir que el DHA, lejos de influir negativamente en la PIO, lo que hace es complementar el efecto hipotensor de los antiglaucomatosos tópicos, y ofrecer una bajada adicional de la misma.

El efecto antiinflamatorio  del TG-DHA en el glaucoma
Cuando hay muerte celular por cualquier causa, sea por infección, autoinmunidad, traumatismos, o estrés oxidativo, entre otras muchas posibles causas, los ácidos grasos poliinsaturados ubicados en posición 2 en los fosfolípidos de las membranas, sean éstos Araquidónico (ARA), Eicosapentaenoico (EPA) o bien DHA, son liberados por la fosfolipasa A2, para ser metabolizados por la Ciclooxigenasa (COX). Si se trata del ARA, la COX da lugar a Prostaglandinas de la serie 2 proinflamatorias. Si hay predominio de DHA o EPA en las membranas celulares, las prostaglandinas que se forman son de la serie 3, de tipo antiinflamatorio.  En la amplificación de la respuesta inflamatoria, que en el glaucoma se produce tanto por el intenso estrés oxidativo reinante, como por la elevación de la PIO, el factor nuclear-κβ (FN-κβ) está activado , y es el responsable de la síntesis de proteínas inflamatorias denominadas citoquinas o interleuquinas (IL-6, IL-1β, FNT-α, IL-10, VEGF,…), de manera que cada una responsable de inducir diferentes respuestas proinflamatorias. El DHA, al igual que los AINEs y los Corticosteroides, es un inhibidor de la activación del FN-κβ, y por lo tanto reduce la producción de estas citoquinas circulantes.  El efecto inhibidor de la síntesis de citoquinas (IL-6 y FNT-α) del DHA es concentración dependiente, y nosotros lo hemos podido constatar en estudios realizados con cultivos de microglias. 


Figura 3: Se induce la activación del FN-κβ en las microglias control (Ctrl) con Lipopolisacárido bacteriano + Interferon-L+I), que estimulan la síntesis de IL-6 y FNT-α. Manteniendo el estímulo irritativo (L+I), se procede a inhibirlo con concentraciones crecientes del TG-DHA (desde 1 hasta 20 , y consecuentemente se observa la reducción progresiva y significativa en la síntesis de ambas citoquinas.

También lo hemos observado a nivel clínico, tanto a nivel de lágrima refleja  como a nivel plasmático, en pacientes afectos de glaucoma. Tras 6 meses de suplementación activa en pacientes afectos de glaucoma PEX la expresión de la IL-6 plasmática se reduce significativamente respecto de los valores basales iniciales, y solamente en el grupo que ha recibido la suplementación activa, no así en el grupo control de pacientes no suplementados. 


Figura 4: Reducción significativa de la expresión plasmática de la IL-6 en el grupo de suplementación activa con 1g/día de TG-DHA (BrudyPIO 3 cápsulas/día) durante 6 meses; no hay cambios en el grupo control de no suplementados; N= 47 pacientes afectos de glaucoma PEX22 suplementados y no al 50%.

Efecto del TG-DHA en la estabilidad y evaporación lagrimal en el glaucoma
La incorporación del DHA en la membrana de las células acinares meibomianas hace que cuando se rompe la membrana en el proceso de maduración, los fosfolípidos polares salgan mezclados con los lípidos no polares producidos dentro del citoplasma. Eso modifica la fluidez y la estabilidad de la monocapa de lípidos polares, que son los que sustentan la gruesa capa de lípidos no polares, y responsables del efecto antievaporativo. El resultado que nosotros hemos visto, es un alargamiento del tiempo de ruptura de la película lagrimal (TBUT), una mejora del test de Schirmer, y una reducción significativa del índice OSDI sintomatológico, como resultado del alargamiento del tiempo de evaporación. Así pues, otro beneficio añadido del TG-DHA, no menos importante para el paciente glaucomatoso, es la mejora evidente que proporciona en la sequedad de la superficie ocular, que viene provocada por la instilación crónica de los antiglaucomatosos.

En Conclusión
La suplementación con TG-DHA en los pacientes afectos de glaucoma contribuye elevando significativamente su protección antioxidante sistémica, reduciendo la expresión en los niveles de citoquinas inflamatorias a nivel lagrimal y a nivel plasmático, asociadas al estrés oxidativo y al incremento de la PIO, y mitigando el proceso inflamatorio. También ofrece un efecto hipotensor ocular adicional al de los antiglaucomatosos, y proporciona una mejora de la estabilidad lagrimal y un alivio en los síntomas molestos derivados de la sequedad ocular que provocan los hipotensores oculares tópicos.